Mutatiile BRCA pot creste riscul de aparitie a cancerului mamar, de ovar si nu numai. Iata ce sunt aceste mutatii, cum cresc riscul de cancer si ce teste sunt disponibile pentru a le identifica.

CUPRINS:

1. Sindromul cancerului ereditar de san si de ovar
2. Ce sunt genele BRCA?
3. Mutatiile genelor BRCA
4. Testarea genetica pentru mutatiile BRCA

Sindromul cancerului ereditar de san si de ovar

Cancerul apare cand celulele incep sa creasca, sa se divida necontrolat, formand tumori. Tumorile pot fi, insa, maligne, dar si benigne (necanceroase). Tumorile benigne nu se raspandesc in alte tesuturi ale corpului. Tumorile canceroase, insa, pot invada si distruge tesuturile, oasele si organele sanatoase din apropiere si se pot extinde in alte zone din corp.

Cancerul poate fi cauzat de mai multi factori diferiti. Cateva tipuri de cancer sunt ereditare, numite cancere ereditare sau familiale. Sunt cauzate de modificari ale genelor care pot fi transmise de la parinte la copil. Modificarile genelor se numesc mutatii.

Sindromul cancerului ereditar de san si de ovar (HBOC = hereditary breast-ovarian cancer syndrome) este atunci cand exista mai multe cazuri de cancer mamar si/sau cancer ovarian in familie.

Cauze si factori de risc

Majoritatea cancerelor mamare si ovariene sunt sporadice, ceea ce inseamna ca apar din intamplare, o „eroare”, fara o cauza cunoscuta. Majoritatea femeilor care au cancer de san sau de ovar nu au HBOC.

Riscul ca intr-o familie sa fie vorba de HBOC este mai mare in oricare dintre aceste situatii:

• una sau mai multe femei diagnosticate cu unul dintre aceste cancere inainte de varsta de 45 ani;
• una sau mai multe femei diagnosticate cu cancer de san inainte de varsta de 50 de ani, cu un istoric familial suplimentar de cancer, precum cancer de prostata, melanom si cancer pancreatic;
• istoric de cancer mamar sau de ovar in mai multe generatii de aceeasi parte a familiei, cum ar fi o bunica si o matusa din partea tatalui – ambele diagnosticate cu aceste tipuri de cancer;
• o femeie diagnosticata cu un al doilea cancer de san la acelasi sau in celalalt san sau care are atat cancer mamar, cat si ovarian;
• ruda de gen masculin diagnosticata cu cancer de san la barbati;
• istoric de cancer la san, cancer ovarian, cancer de prostata sau cancer pancreatic la aceeasi parte a familiei.

Cum e mostenit HBOC?

HBOC este o afectiune genetica mostenita. Inseamna ca riscul de cancer este transmis din generatie in generatie in familie. Exista 2 gene primare legate de HBOC: gena BRCA1 si BRCA2.

In mod normal, fiecare persoana are 2 copii ale fiecarei gene in celulele corpului: o copie este mostenita de la mama si o copie este mostenita de la tata. In caz de HBOC, o mutatie trebuie sa aiba loc intr-o singura copie a genei pentru ca persoana sa aiba un risc crescut de a avea aceasta boala. Asta inseamna ca un parinte cu o mutatie genetica poate transmite copiilor o copie a genei normale sau una cu mutatie. Prin urmare, daca parintele are o mutatie, copilul are risc de 50% de a mosteni acea mutatie, la fel si fratii/surorile.

Ce sunt genele BRCA?

Sindromul HBOC este legat de mutatii in mai multe gene, dar cele mai frecvente se numesc BRCA1 si BRCA2. BRCA reprezinta BReast CAncer. O „mutatie” sau o schimbare genetica daunatoare, fie in BRCA1, fie in BRCA2, duce la un risc crescut pe viata de a dezvolta cancer de san si cancer de ovar. Cand functioneaza normal, se considera ca aceste gene servesc drept „ingrijitori” ai genomului, corectand erorile ADN sporadice. BRCA1 si BRCA2 sunt gene supresoare tumorale, ceea ce inseamna ca acestea impiedica celulele sa creasca prea rapid. Toti avem aceste gene. Modificarile sau mutatiile acestor gene inseamna ca nu functioneaza corect si celulele pot creste necontrolat, ceea ce poate duce la cancer.

Persoanele cu mutatie in BRCA1 sau BRCA2 acumuleaza mai multe leziuni ADN care pot duce la cancer. Barbatii cu aceste mutatii au, de asemenea, un risc crescut de cancer de san si de prostata. Exista, de asemenea, alte gene care au fost asociate cu un risc crescut de a dezvolta cancer de san si alte tipuri de cancer, cum ar fi mutatiile in genele supresoare tumorale TP53, PTEN, CDH1, ATM, CHEK2 sau PALB2 si altele.

BRCA1 vs BRCA2

In timp ce aceste doua gene indeplinesc functii similare, exista o diferenta intre BRCA1 si BRCA2. Cele doua gene se gasesc pe cromozomi diferiti: BRCA1 este localizata pe cromozomul 17 si BRCA2 pe cromozomul 13. O alta diferenta intre BRCA1 si BRCA2 poate fi gasita in modul in care fiecare mutatie afecteaza riscul de cancer, in afara de cancerul de san si ovarian. Astfel:

• mutatiile BRCA1 cresc riscul de cancer mamar, ovarian, pancreatic, cervical, uterin si colon si sunt asociate cu un risc crescut de cancer de san triplu negativ, un cancer agresiv si dificil de tratat;
• mutatiile BRCA2 cresc riscul de cancer de san, ovarian, pancreatic, vezica biliara, canal biliar si melanom.

In timp ce mutatiile BRCA sunt asociate cel mai adesea cu risc de cancer mamar sau ovarian la femei, barbatii pot fi, de asemenea, afectati. Barbatii cu mutatii BRCA1 si BRCA2 au un risc mai mare de a dezvolta cancer mamar, testicular, prostatic si pancreatic.

Mutatiile genelor BRCA

Genele BRCA sunt ereditare in sensul ca primim o copie a fiecarei gene de la fiecare parinte. Daca ambele gene sunt cu mutatii, riscul de cancer creste. Daca primim o copie normala a genei de la un parinte si o copie cu mutatie de la celalalt, gena normala controleaza cresterea celulara. In cazul in care gena normala sufera o mutatie, riscul de cancer creste la locul mutatiei. Pentru femei, acest lucru este de obicei la san sau ovare, desi mutatiile BRCA pot cauza cancer si in alte parti ale corpului.

Anumite mutatii in BRCA2 (cunoscute si sub numele de FANCD1), daca sunt mostenite de la ambii parinti, pot provoca o forma rara de anemie Fanconi (subtipul FA-D1), sindrom care este asociat cu tumori in copilarie si dezvoltarea leucemiei mieloide acute. De asemenea, anumite mutatii in BRCA1 (cunoscute si sub numele de FANCS), daca sunt mostenite de la ambii parinti, pot provoca un alt subtip de anemie Fanconi.

Aproximativ 5% dintre cancerele de san si 10-15% dintre cancerele ovariene sunt asociate cu mutatiile BRCA1 si BRCA2.

Tipuri de cancere asociate cu BRCA

Femeile cu aceasta mutatie prezinta un risc mai mare de a dezvolta cancer la san sau cancer ovarian. Mutatiile pot, de asemenea, sa creasca riscul unei femei de a se dezvolta:

• cancer de col uterin;
• cancer de colon;
• cancer pancreatic;
• cancerul vezicii biliare;
• cancer la stomac;
• melanom.

Barbatii cu aceasta mutatie au, de asemenea, mai multe riscuri sa dezvolte cancer. Mutatiile pot creste riscul unui barbat de a dezvolta:

• cancer mamar la barbati;
• cancer pancreatic;
• cancer testicular;
• cancer de prostata.

Cancerul de san asociat BRCA

Cancerul de san este o boala in care celulele mamare cresc si se divid anormal formand o masa numita tumora. Mutatiile BRCA, in special BRCA1, sunt asociate cu un risc mai mare de a dezvolta cancer de san „triplu negativ”. Cancerele de san triplu negative raspund in general bine la chimioterapie daca tratamentul incepe devreme. Cancerele de san triplu negativ reprezinta aproximativ 10-20% dintre toate cazurile de cancer mamar, si peste o treime dintre aceste cazuri apar la femei care sunt purtatoare ale unei mutatii BRCA1.

Cancerul de san asociat cu mutatiile BRCA2 este de obicei pozitiv la receptorii hormonali, desi cancerul mamar triplu negativ poate aparea in asociere cu BRCA2, in special la femeile aflate la post-menopauza.

Cancerul ovarian asociat BRCA

Mutatiile BRCA1 si BRCA2 sunt asociate cu un risc mai mare de a dezvolta cancer ovarian seros de grad inald. Este o forma de cancer ovarian care apare in celulele care captusesc sau acopera ovarele. Aproximativ un sfert dintre aceste cancere apar la femei BRCA pozitiv.

Cancerul de prostata asociat BRCA

Cancerul de prostata este cel mai frecvent cancer la barbati. Desi exista dovezi ca a fi BRCA pozitiv creste riscul de cancer de prostata, mutatiile BRCA1 si BRCA2 se gasesc doar la 0,44-1,2% dintre cazurile de cancer de prostata diagnosticate inainte de varsta de 65 de ani. Astfel, majoritatea cazurilor de cancer de prostata nu sunt legate de mutatiile BRCA1 sau BRCA2.

Testarea genetica pentru mutatiile BRCA

Puteti lua in considerare testarea genetica pentru mutatiile BRCA1 si BRCA2 daca exista anumiti factori de risc:

• istoric personal de cancer mamar depistat inaintede varsta de 45 ani;
• istoric personal de cancer mamar depistat inainte de 50 ani si un al doilea cancer mamar primar, una sau mai multe rude cu cancer mamar sau istoric medical necunoscut sau limitat in familie;
• istoric personal de cancer mamar triplu negativ depistat inainte de 60 ani;
• istoric personal pentru doua sau mai multe tipuri de cancer;
• istoric personal de cancer ovarian;
• istoric personal de cancer mamar masculin;
• istoric personal de cancer mamar si una sau mai multe rude cu cancer mamar depistat inainte de varsta de 50 ani, doua sau mai multe rude cu cancer mamar la orice varsta, una sau mai multe rude cu cancer ovarian, una sau mai multe rude cu cancer mamar masculin sau doua rude sau mai multe cu cancer de prostata sau pancreas;
• doua sau mai multe rude de gradul I (mame, surori, fiice) cu istoric de cancer la san;
• ruda de gradul I cu antecedente de cancer la ambii sani;
• ruda de gradul I sau II cu istoric de cancer mamar si de cancer ovarian;
• ruda cu o mutatie BRCA1 sau BRCA2 cunoscuta etc.

Ce implica testarea?

Se va preleva o proba de sange care este trimisa la un laborator pentru analiza ADN-ului – teste oncogenetice BRCA 1 si 2. In unele cazuri, alte probe sunt colectate pentru analiza ADN-ului, inclusiv saliva. Exista de obicei 2 pasi pentru testarea genetica. In prima etapa, unei rude cu cancer i se face un test de sange de diagnosticare pentru a vedea daca are o gena cu risc de cancer (inainte sa se testeze rudele sanatoase). Ulterior, daca testul e pozitiv, se fac teste genetice pentru a vedea daca celelalte rude au gena defecta. Unele teste cauta o mutatie specifica BRCA1 sau BRCA2 daunatoare care a fost deja identificata la un alt membru al familiei. Alte teste verifica toate mutatiile daunatoare cunoscute la ambele gene. Testarea panou cauta mutatii nocive in mai multe gene care sunt asociate cu un risc crescut de cancer de san si ovarian, inclusiv BRCA1 si BRCA2, in acelasi timp. Testarea BRCA este recomandata numai persoanelor cu risc ridicat de mutatii BRCA.

Rezultatul testului este pozitiv – ce inseamna asta?

Daca rezultatul testului genetic este pozitiv, inseamna ca aveti o gena defecta care creste riscul de a dezvolta cancer.

Retineti ca un rezultat pozitiv pentru mutatiile BRCA1 sau BRCA2 nu inseamna ca veti dezvolta in mod inevitabil cancer, doar ca aveti un risc mai mare si ar trebui sa discutati despre strategiile de reducere a riscului cu medicul.

Alti factori, cum ar fi istoricul medical, stilul de viata si mediul joaca de asemenea un rol. Un rezultat negativ al testului inseamna ca nu a fost gasita nicio mutatie a genei BRCA. Cu toate acestea, evaluarea riscului de cancer este inca dificila. Un rezultat negativ al testului nu inseamna neaparat ca nu veti dezvolta cancer de san. Inseamna ca aveti acelasi risc de cancer ca populatia generala.

Un rezultat ambiguu, cunoscut si ca o varianta cu o semnificatie incerta, apare atunci cand analiza gaseste o varianta genetica care poate fi sau nu asociata cu un risc crescut de cancer.

Screening, tratamente si stil de viata

Daca testarea genetica indica o mutatie BRCA potential daunatoare, medicii vor recomanda o serie de teste amanuntite si screening-uri periodic – mai des. De asemenea, se pot recomanda alte investigatii – de exemplu, se poate recomanda RMN la san in loc de mamografie, sau ambele.

Unii pacienti opteaza pentru o interventie chirurgicala profilactica – pentru reducerea riscurilor. Multe femei aleg sa-si elimine ovarele si trompele uterine, pentru ca screening-ul cancerului ovarian nu este inca eficient. De obicei medicii nu recomanda mastectomii preventive, pentru ca screening-ul depisteaza multe cancere de san timpuriu, dar decizia este a fiecarui pacient. Pentru femeile cu risc crescut de cancer la san, uneori medicii pot recomanda chemopreventia. Se pot dministra anumite medicamente pentru a reduce riscul legat de BRCA.

In plus, se vor recomanda modificari ale stilului de viata. Asta include adoptarea unui stil de viata activ (activitatea fizica ofera protectie impotriva cancerului), alimentatie sanatoasa, renuntarea la fumat, limitarea consumului de alcool. Daca aveti o gena BRCA defecta, fiti constienti si de alti factori care v-ar putea creste riscul de cancer.

Referinte:
(1) https://www.cdc.gov/genomics/disease/breast_ovarian_cancer/index.htm
(2) https://www.cdc.gov/cancer/breast/young_women/bringyourbrave/hereditary_breast_cancer/index.htm
(3) https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/risk-and-prevention/breast-cancer-risk-factors-you-cannot-change.html
(4) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6548160/
(5) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4293332/