Terapia ţintită Tratament cancer

---

Terapia țintită are scopul de a distruge celulele canceroase, fără a afecta celulele sănătoase ale corpului. Identifică celulele canceroase și le distruge, prin acțiunea asupra moleculelor care contribuie la creșterea, răspândirea și progresul cancerului.

Terapiile țintite sunt în prezent aprobate pentru tratamentul multor tipuri de cancer, inclusiv cancerul mamar, colorectal, pulmonar, tiroidian și de prostată, limfom, leucemie, mielom sau melanom. Poate fi administrată singură sau în asociere cu chimioterapia, radioterapia sau intervențiile chirurgicale.

Unele medicamente de acest tip vizează proteine specifice din celulele canceroase, iar altele vizează proteine mutante sau gene mutante din celulele tumorale.

Terapia ţintită identifică moleculele care dirijează creșterea și multiplicarea celulelor canceroase, și astfel blochează semnalele lor și le împiedică dezvoltarea și răspândirea, afectând la un nivel minim celulele sănătoase.

Efectul este posibil numai dacă o celulă canceroasă are gena sau proteina specifică - ținta medicamentului.

Astfel de terapii:

• ajută sistemul imunitar să distrugă celulele canceroase (pot marca celulele canceroase, astfel încât sistemul imunitar să le găsească și să le distrugă mai ușor, sau pot ajuta prin stimularea sistemului imunitar să acționeze mai eficient împotriva cancerului);
• pot bloca dezvoltarea celulelor canceroase (afectează proteinele legate de celulele canceroase, care susțin dezvoltarea lor, proces care contribuie la încetinirea creșterii necontrolate a cancerului);
• previn formarea de noi vase de sânge (printr-un proces numit angiogeneză, se formează noi vase de sânge ca răspuns la semnalele din tumoră, iar unele medicamente numite inhibitori ai angiogenezei interferă cu aceste semnale pentru a preveni formarea vaselor care să alimenteze tumora);
• limitează producția de hormoni de care au nevoie celulele canceroase pentru a se dezvolta;
• eliberează substanțe care ucid celulele canceroase;
• produc direct moartea celulelor canceroase într-o manieră controlată.

Cele mai multe terapii țintite sunt anticorpi monoclonali și medicamentele cu molecule mici. Anticorpii monoclonali se atașează de proteinele sau de genele de pe suprafața celulelor, au dimensiuni mari și nu pătrund ușor în celule, iar medicamentele cu moleculă mică sunt celelalte tipuri de medicamente care nu sunt anticorpi monoclonali și sunt alcătuite din molecule mai mici decât anticorpii. Acestea  trec ușor prin celule, se leagă de acele proteine care se află în interiorul celulelor și le blochează acțiunea.

Anticorpii monoclonali sunt versiuni ale proteinelor sistemului imunitar (care se numesc anticorpi) care blochează o țintă din exteriorul unei celule canceroase. Ținta este adesea un alt tip de proteină. Recunosc și blochează proteinele, astfel încât să nu-și poată desfășura activitatea normal. Anticorpii monoclonali pot, de asemenea, susține eficiența chimioterapiei și a radioterapiei – blochează o proteină de pe suprafața celulei, astfel ca radioterapia sau  chimioterapia să fie „preluate” mai eficient de către celula canceroasă. Se administrează de obicei prin injectare intravenoasă.

Unele tipuri de anticorpi monoclonali sunt, de asemenea, utilizați ca imunoterapie, deoarece activează sistemul imunitar să atace și să distrugă celulele canceroase. Anticorpii monoclonali utilizați cel mai des pentru a trata cancerul includ următoarele medicamente:

• Trastuzumab vizează tumori care dețin mai multe proteine HER2 (numite tumori HER2-pozitive). Este utilizat pentru a trata cancerele HER2-pozitive, inclusiv cancerele de sân, cancerele gastrice și esofagiene.
• Bevacizumab se leagă de proteinele receptorilor factorului de creștere endotelială vasculară (VEGF) de pe celulele canceroase. Este utilizat pentru a trata cancerele care produc mai multe proteine ale receptorilor VEGF, inclusiv cancerul de col uterin, cancerul colorectal și ovarian.
• Rituximab se atașează de proteina CD20 de pe limfocitele B. Este folosit de obicei pentru a trata limfomul non-Hodgkin care are un număr mare de limfocite B anormale.
• Cetuximab se atașează de proteinele receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) de pe celulele canceroase și este utilizat pentru a trata cancerele care produc prea multe proteine EGFR, inclusiv cancerul colorectal și unele tipuri de cancere din regiunea capului și gâtului.

Tirozin kinazele acționează asupra unor enzime cu rol important în creșterea și divizarea celulară. Kinazele sunt molecule care transportă substanțe chimice, numite fosfați, de la o moleculă la alta.

Există câteva sute de tipuri de kinaze, numite după substratul pe care îl afectează. Multe kinaze afectează proteinele, numindu-se protein kinaze, grupate după partea de substrat care acceptă fosfatul și care poate fi tirozină, serină, treonină sau histidină.

Inhibitorii kinazei împiedică transferul fosfaților de către o kinază de la donator la molecula de substrat.

Exemple de inhibitori de tirozin kinază includ:

• Imatinib vizează o tirozin kinază care provoacă o creștere necontrolată a cancerului. Este cel mai des utilizat pentru tratarea unor tipuri de leucemii care au cromozomul Philadelphia.
• Gefitinib acționează asupra celulelor canceroase care au proteina receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR), și vizează partea tirozin kinazică a proteinei. Este uneori utilizat pentru a trata cancerul pulmonar cu celule mici, dar nu numai.
• Cabozantinib blochează acțiunea tirozin kinazelor receptorilor RET, Met, VEGF1 / 2/3, Kit, TrkB, Flt3, Axl și Tie2, fiind folosit pentru cancerul tiroidian.
• Crizotinib blochează acțiunea tirozin kinazelor ALK, ROS1 și c-Met, fiind util pentru cancerele pulmonare cu celule non-mici și sarcoame.
• Dabrafenib blochează acțiunea serin / treonin kinazei citoplastice B-Raf, fiind recomandat pentru celulele melanomului care are o genă BRAF anormală.
• Ibrutinib blochează acțiunea tirozin kinazei Bruton și este utilizat pentru a trata unele leucemii și limfoame.

Apoptoza înseamnă moartea programată a celulelor canceroase. În cazul unor celule canceroase, semnalele care declanșează procesul de moarte nu funcționează corect. Medicamentele de inducere a apoptozei ajută la restabilirea acestor semnale, și în plus interferă cu anumite proteine sau enzime implicate în creșterea și supraviețuirea celulelor și le pot face să fie mai sensibile la chimioterapie.

Exemple de medicamente care induc apoptoza:

• Oblimersen este un medicament care blochează producția de BCL2, o proteină care susține supraviețuirea celulelor canceroase și poate provoca rezistență la medicamentele anticancerigene, iar blocarea ei poate face celulele canceroase mai sensibile la astfel de medicamentele.
• Bortezomib este un inhibitor al proteozomilor, care blocheaza un grup de proteine numite proteozomi, ce sunt dependente de celulele canceroase. Interacţiunea cu proteozomii poate favoriza moartea celulelor canceroase.
• Olaparib este un inhibitor al enzimei PARP, enzimă care ajută la repararea Inhibitorii PARP blochează enzima, astfel încât celulele canceroase nu pot repara ADN-ul, ceea ce cauzează moartea lor.

Angiogeneza reprezintă creșterea unor noi vase de sânge, esențiale pentru dezvoltarea și supraviețuirea celulelor. Celulele canceroase au nevoie de sânge pentru a crește astfel încât celulele canceroase eliberează VEGF - receptorul factorului de creștere endotelială vasculară, pentru a începe angiogeneza. VEGF este o moleculă care se leagă de receptorii VEGF, care se găsesc pe celulele care formează vase de sânge. Când VEGF se atașează de receptori, determină creșterea celulelor. Inhibitorii de angiogeneză încearcă să întrerupă aprovizionarea cu sânge a unei tumori, blocând dezvoltarea de noi vase de sânge. Exemple de inhibitori ai angiogenezei:

• Sunitinib blochează proteineleVEGF (receptorul factorului de creștere endotelială vasculară), care dirijează creșterea vaselor de sânge. De asemenea, este un tip de inhibitor de tirozin kinază care previne creșterea celulelor canceroase.
• Bevacizumab se atașează de proteinele receptorilor factorului de creștere endotelial vascular (VEGF), le blochează activitatea și se utilizează pentru a trata cancerele care produc o cantitate mare de astfel de proteine. Bevacizumab este, de asemenea, un tip de anticorp monoclonal.
• Thalidomida interferă cu semnalele celulelor canceroase care duc la creșterea unor noi vase de sânge, și este cel mai adesea folosit pentru a trata mielomul multiplu.

mTor este o protein kinază din interiorul celulei. În unele tipuri de cancer, acestea sunt active atunci când nu ar trebui să fie. Activitatea lor determină creșterea celulei, iar inhibitorii mTor au rolul de a le bloca funcţia din interior, oprind creșterea anumitor tipuri de cancere. Inhibitorii mTOR sunt utilizați pentru a trata cancerul renal și unele tumori neuroendocrine.

Exemplele includ:

• Sirolimus este utilizat pentru cancerele osoase și sarcoamele țesuturilor moi.
• Temsirolimus este utilizat pentru cancerele de rinichi și cancerele uterine.
• Everolimus este utilizat pentru cancerele mamare, renale, cancere neuroendocrine sau sarcoame ale țesuturilor moi.