Erupţia acneiformăReacție adversă a pielii cauzată de medicamentele pentru cancer.

---

1. SIMPTOME
2. CAUZE
3. INCIDENŢĂ
4. PATOGENEZĂ
5. DIAGNOSTIC
6. FACTORI DE RISC ȘI COMPLICAŢII
7. TRATAMENT
8. Recomandări

Erupția acneiformă, papulopustulară sau numită și rash acneiform, este o reacție adversă a pielii cauzată de medicamente, cel mai frecvent de inhibitorii EGFR sau EGFRi (EGFR= receptorul pentru factorul de creștere epidermică), efect advers indus de acest medicament.

Incidența și severtatea depind de tipul medicamentului și de durata tratamentului

Erupţia acneiformă este caracterizată de papule eritematoase moi, care după câteva zile evoluează în pustule şi apoi în cruste. Afectează zonele de piele cu cea mai mare densitate de glande sebacee (scalp, faţă, piept, spate).  Afectează mai rar extremităţile, zona inferioară a spatelui sau abdomenul.

Poate cauza dureri sau prurit uneori se poate întinde pe o zonă mai extinsă, inclusiv palmele, tălpile, mucoasele.

Efectele pot să apară după 2 zile sau 6 săptămâni de la tratament, dar de obicei în primele 2 săptămâni. Primele semne apar ca o iritaţie pe faţă, gât, piept, spate, poate cauza prurit (mâncărimi ale pielii) şi poate să doară la atingere. Pe pielea mai închisă la culoare, rash-ul poată părea mai puţin roşu.

Se disting patru faze clinice ale evoluției:

• afectarea senzorială (eritem, edem, disestezie);
• aspect și rash (papulopustular);
• cruste (uscarea materialului purulent);
• eritem rezidual și telangiectazie (dilatarea vaselor mici de sânge).

Erupţia acneiformă este o reacţie cauzată de medicamente, dependentă de doză, care de obicei se dezvoltă în primele 2 săptămâni de tratament, atinge pragul maxim în săptămânile 3-4 de terapie şi intensitatea se reduce după 2 săptămâni, dar poate persista chiar şi câteva luni.

Nu se cunoaşte exact cauza pentru care anticorpii monoclonali sunt principalul factor declanşator al rash-ului acneiform. Reacţia pielii este definită ca acneiformă deoarece leziunile, ca papule, noduli, pustule, arată ca acneea, dar în cazul acestor pacienţi, comedoanele (formațiuni de substanțe sebacee cu extremitate neagră ce acoepră glandele sebacee) care sunt un factor distinctiv pentru acnee, nu sunt  prezente.

Erupția acneiformă afectează calitatea vieții pacienților și poate afecta cursul tratamentului anticancerigen.

Inhibitorii receptorilor factorilor de creştere epidermică EGFRi blochează activitatea celulelor maligne şi a celor sănătoase, ca pielea, părul, unghiile, flora intestinlă. Sunt medicamente indicate în tratamente ale cancerelor pulmonare, pancreatice, colorectale, din regiunea capului şi gâtului, cancere tiroidiene sau mamare.

Erupţia acneiformă este cel mai comun efect advers din terapia antiancerigennă cu inhibitori ai receptorilor factorului de creştere epidermică (EGFRi). Aceştia fac parte din familia receptorilor tirozin kinazici care reglează diferenţierea celulelor tumorale, supravieţuirea şi proliferarea lor. Pot fi inhibaţi prin intermediul unor medicamente ca cetuximab, care este un anticorp monoclonal (Erbitux®), panitumumab (Vectibix®), erlotinib care este un inhibitor de tiozin kinază cu molecule mici (Tarceva®) sau gefitinib (Iressa®).

Inhibitorii de multikinază ca sunitinib și sorafenib pot, de asemenea, induce erupții similare la 20%, respectiv 40% dintre pacienți.

Inhibitorii factorilor de necroză tumorală TNF sunt utilizaţi pentru tratarea unor boli rare autoimune ca boala colonului inflamator, artrita reumatoidă, psoriazisul sau artrita psoriatică, spondilita anchilzantă. Dintre aceştia, infliximab este cel mai comun agent asociat cu erupţia acneiformă, urmat de lenalidomidă.

Printre cauze, pe lângă medicamentele menționate, se numără și factorii de stimulare a coloniilor granulocitare, ciclosporinele, dactinomicina, corticosteroizii, ciclofosfamidele sau inhibitorii mTOR. De asemenea, retinoizii și medicamentele pentru afecțiuni cardiace pot cauza erupții acneiforme.

Unele date medicale afirmă că dezvoltarea leziunilor acneiforme reprezintă un prognostic bun pentru răspunsul tratamentului. Incidenţa şi severitatea erupțiilor acneiforme sunt dependente de doză.

Rash-ul acneiform sau erupția acneiformă este cea mai comună reacţie cutanată adversă din timpul terapiei cu EGFRi.

Apare la 50-100 % dintre pacienţii care urmează tratament anticancerigen, apare de obicei în primele 2 săptămâni de la tratament, manifestându-se prin erupţii cutanate, prurit, afectarea calităţii vieţii. Erupţia acneiformă severă creşte riscul de infecţii, riscul moderat după 7-10 zile sau riscul ridicat după mai mult de 10 zile. Dacă e să ne referim la incidenţă în funcție de medicament, se observată ca pacienţii care urmează tratament cu gefitinib prezintă riscul de 24-62% , riscul este de 49-67% pentru cei care beneficiază de erlotinib şi de 75-91% pentru acei pacienți care beneficiază de tratament cu cetuximab.

EGFR (receptorii factorilor de dezvoltare epidermică) joacă un rol vital în homeostazia epidermei prin reglarea proliferării keratinocitelor, diferențierii şi supraviețuirii lor. Semnalul EGFR la nivelul keratinocitelor epidermice poate dirija activităţi celulare ca inflamaţiile, funcţionarea barierei de protecţie, sistemul de apărare. Inhibarea EFGR duce la eliberarea unui număr de citokine inflamatorii și chemokine, depunerea celulelor inflamatorii (neutrofile și limfocite) în derm, ducând ulterior la erupţii papulopustulare.

Erupția acneiformă apare în primele 2 săptămâni de la inițierea tratamentului şi de obicei dispare după 4 săptămână de la încetarea terapiei cu inhibitori de EGFR.

EGFRi inhibă nu doar supraexpresia EGFR în celulele tumorale, ci acționează şi asupra celulelor normale din epidermă. Astfel, induce apoptota celulelor tumorale (moartea diferențiată), afectarea dezvoltării tumorale, reducerea migrării celulare, creşterea adeziunii celulare şi a diferențierii celulare. Toate aceste procese stimulează keratinocitele să elibereze chemokine inflamatorii, consecinţele fiind infiltrarea celulelor inflamatorii în derm.

Mecanismul este de obicei inflamator, dar 30% dintre pacienți dezvoltă infecţii bacteriene asociate, cu secreţii purulente sau cruste galbene.

Erupția acneiformă se diferențiază de acnee (Acneea vulgaris) prin morfologia leziunilor. Deşi este numită acneiformă, clinic, etiologic şi histopatologic se diferă de acnee prin faptul că este predominant pustulară și nu este asociată cu comedoane (puncte negre sau albe).

Sunt o serie de sisteme de gradare pentru a stabili severitatea erupţiei acneiforme.

Expunerea la radiații ultraviolete crește riscul dezvoltării erupției acneiforme, iar pacienții care au pielea mai deschisă și mai predispusă la arsuri solare prezintă și un risc mai crescut de erupții severe. Această afecțiune este un efect advers dependent de doză.

Vârsta este un factor de risc pentru erupția acneifomă. Pacienții cu vârstă mai înaintată cu  cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) tratați cu erlotinib au grade mai avansate ale bolii, iar de cealaltă parte, cei mai tineri care urmează tratament cu cetuximab pentru cancerul colorectal au erupții mai severe decât cei mai în vârstă.

Multe reacții severe apar mai frecvent (aproape 17% dintre cazuri) apar la administrarea de anticorpi monoclonali anti-EGFR, comparativ cu procentul de 9% în cazul inhibitorilor de tirozin kinară cu molecule mici (THIs).

Riscul de erupții severe de gradul de 3 sau mai mult poate fi mai redus în cazul THIs de a doua generație ca afatinib, comparativ cu THIs de prima generație ca erlotinib, iar THIs de a treia generație ca osimertinib are rată redusă, mai exact de aproximativ de 1%, în ceea ce privește riscul de erupție acneiformă de gradul 3 sau mai mult, care poate fi motivul pentru care are cea mai mare sensibilitate la mutația EGFRT790M, mutație asociată cu riscul de malignizare comparativ cu tipul care se exprimă mai mult la nivel cutanat.

Pe scurt, creșterea incidenței și severității erupției sunt mai crescute în special în următoarele situații:

• dozele mai mari de medicament;
• expunerea la soare (radiații UV);
• persoane cu vârsta ≥70 ani (la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici NSLC, tratați cu erlotinib);
• pacienții cu vârste ≤70 ani (pacienții cu cancer de colon tratați cu cetuximab).

Erupția acneiformă creşte riscul de infecţii, afectează cursul normal al tratamentului, pacienţii fiind deseori nevoiţi să întrerupă tratamentul oncologic, să îl întârzie sau să reducă frecvenţa, afectează integritatea pielii, reduce calitatea vieţii, deoarece apar dureri, stres psihologic, afectarea somnului, afectarea mobilităţii etc.

Tratamentul erupţiei acneifome include produse topice cu corticosteroizi, medicamente orale şi reguli de îngrijire şi protecţie.

Prevenția este o strategie importantă de gestionare a bolii, fiind necesare tratamente de prevenție și profilactice. Aceste tratamente pot reduce incidența erupțiilor care avansează spre gradul 2 sau mai mult.

Înainte de iniţierea tratamentului, pacienții trebuie să fie informați privind posibilele efecte adverse și manifestări. De la inițierea terapiei cu inhibitori EGFR, zonele uscate de piele trebuie hidratate de două ori pe zi, cu produse emoliente fără alcool, fără parabeni, coloranți sau parfum. Se recomandă evitarea sau minimizarea expunerii la soare.

Indicaţii şi recomandări privind stilul de viață:

• Nu folosiţi produse de curăţare şi săpunuri antibacteriene sau detergenți cu parfum puternic;
• Nu folosiţi produse care au alcool ssu apă oxigenată în compoziție;
• Folosiţi produse emoliente fără alcool;
• Se evită contactul pielii cu produşi iritanți ca solvenți, dezinfectanți;
• Evitarea activităţilor care pot afecta pielea, evitarea contactului cu produse sau materiale abrazive;
• Cereţi opinia medicului deoarece unele produse pot face mai mult rău decât bine;
• Nu întrerupeţi medicamentele fără recomandarea și permisiunea medicului;
• Nu utilizaţi produse antiacneice;
• Consumaţi multă apă și adoptați o dietă sănătoasă și echilibrată, bogată în fructe, legume și fibre;
• Dacă folosiţi cosmetice, asiguraţi-vă că sunt hipoalergenice şi non comedogenice (produse care agravează acneea);
• Faceți duşuri sau băi cu apă la o temperatură potrivită (nu rece sau fierbinte);
• Evitați expunerea la soare, purtați haine de protecţie şi cremă cu factor de protecţie fără parabeni, cu SPF de minimum 30;
• Identificaţi eventualele modificări la nivelul pielii şi comunicaţi-le medicului.

Prevenția topică constă în general în creme pe bază de hidrocortizon 1% combinat cu produse hidratante și cu factor de protecție solară. În primele 6 săptămâni de terapie, pacienții trebuie să beneficieze de doxiciclină 100 mg oral de 2 ori pe zi sau minociclină oral 100 mg o dată pe zi. Etiologia erupției acneiforme nu este considerată a fi de natură bacteriană. Doxiciclina și minociclina sunt eficiente în tratarea ei, ca rezultat a efectelor intrinseci antiinflamatorii. Doxiciclina este mai bine tolerată decât minociclina, mai ales la pacienții cu insuficiență renală, dar minociclina este mai puțin fotosensibilă decât doxicilina, find  opțiunea mai indicată pentru pacienții din regiuni geografice cu indice UV crescut.

În tratamentul preventiv al erupției, doxicilina și minociclina sunt eficiente în tratamentul reactiv al efectelor adverse. Aplicarea topică de clindamicină 1% și corticosteroizi medii sau de înaltă eficiență ca fluocinonida 0,05% și alclometazon 0.05% sunt recomandate pentru tratamentul rectiv al acestor erupții. Aceste terapii topice și sistemice pot fi utilizate în combinație cu altele pentru a manageria efectele adverse. Isotretinoin poate, de asemenea, fi util dau nu sunt multe cercetări în privința lui.

Iată o serie de indicaţii terapeutice în funcție de severitatea bolii:

Erupţia acneiformă uşoră (Gradul 1)

Acestea au simptome uşoare, acoperă o suprafaţă limitată de piele, şi rareori apare prurit sau sensibilitate. Indicaţiile de tratament sunt:

• uneori nu se recomandă niciun tratament, dar în anumite cazuri se poate recomanda aplicarea topică de hidrocortizon 1% sau 2,5%, clindamicină topic 1% sub formă de gel-loţiuni sau metronidazol 0.75% de două ori pe zi, pe regiunile afectate;
• nu se reduc dozele de inhibitori de EGFR;
• se hidratează pielea şi se protejează de radiaţiile solare;
• se poate utiliza doxiciclină 100 mg de două ori pe zi sau minociclină oral, 100 mg, o dată pe zi sau în doze divizate pentru 4 săptămâni;
• se recomandă reevaluarea după 2 săptămâni, iar dacă progresează sau nu se observă îmbunătăţiri se aplică tratamentul pentru gradul 2.

Erupţia acneiformă moderată (gradul2)

Constă în leziuni papulopustulare localizate sau care acoperă o regiune mai mare, cu simptome moderate cu prurit, sensibilitate, uneori durere. Are impact psihosocial, limitează activităţile zilnice. Iată ce presupune tratamentul:

• dacă nu s-a administrat anterior tratament topil local, se administrează ca pentru gradul 1;
• ca tratament medicamentos oral se utilizează de obicei doxiciclină 100 mg de două ori pe zi sau minociclină 100 mg o dată pe zi sau în doze divizate timp ce cel puţin 4 săptămâni;
• se hidratează pielea şi nu se expune la soare;
• nu este indicată reducerea dozei de inhibitori EGFR;
• se pot recomanda analgezice pentru ameliorarea durerilor;
• se face o reevaluare după 2 săptămâni, iar dacă erupţia a progresat sau nu se observă îmbunătăţiri, se trece la managementul pentru gradele 3 şi 4.

Erupţia acneiformă severă (gradul 3 şi 4)

Constă în leziuni acneiforme severe cu pustule confluente, edem marcat, necroză uneori sau ulceraţii, simptome severe de prurit, sensibilitate sau dureri. 

Pot limita activitățile zilnice de casnice sau de îngriire. Iată care este de obicei protocolul de tratament:

• se recomandă reducerea dozelor de inhibitori de EGFR după protocolul de tratament recomandat;
• se continuă managementul după cel de gradul 2;
• dacă se suspectează o infecţie, se realizează culturi provenite din colecțiile purulente pentru a determina lanțul bacterian şi pentru prescrierea antibioticelor potrivite;
• se pot administra analgezice pentru ameliorarea durerilor;
• se aplică comprese saline de 2-3 ori pe zi;
• dacă toxicitatea nu se reduce nici cu urmarea tratamentului şo nici după reducerea dozelor de inhibitori EGFR, se recomandă întreruperea terapiei cu inhibitoti EGFR.

Deşi este asociată cu eficiența tratamentului anticancerigen administrat, erupţia acneiformă afectează calitatea vieții pacienților și cauzează dureri și disconfort, putând uneori fi chiar fatală. Din aceste motive, este importantă recunoașterea primelor semne, primele simptome, evitarea agravării și intervenția corespunzătoare pentru amelioarea simptomelor, pentru a se putea continua în siguranță tratramentul anticancerigen.